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专家评述:肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径与心血管疾病的研究进展

来源: 128彩票上海中科新生命生物科技有限公司   2020-7-1   访问量:852评论(0)

自2011年,全世界公认的顶级心血管疾病医疗中心之一克利夫兰实验室在Nature报道肠道细菌的一种代谢产物氧化三甲胺(TMAO)可导致心脏病,从此将TMAO这个小分子带入了大众视野。

近期,陕西中医药大学陕西省中医药管理局中药配伍重点研究室的乐世俊老师为各位老师评述了肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径与心血管疾病的研究进展。

以下为评述原文。

专家评述

随着我国人口老龄化加剧,心血管疾病对人民身体健康构成的危害在慢性非感染性疾病中已位列第一。而现有的以降血脂和抗血小板为主要目标的临床治疗药物并没能显著降低心血管疾病的发病率和死亡率。因此,寻找更为有效的药物或方法对预防和治疗心血管疾病至关重要。大量研究证实,除了传统的危险因素外,肠道菌群功能因子如分泌蛋白或者代谢产物对心血管疾病也有影响,尤其是外周血中氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,TMAO)水平升高与主要不良心血管事件呈显著正相关。TMAO是由肠道微生物利用富含胆碱或三甲胺(TMA)结构的物质代谢生成氧化三甲胺(TMAO),在心血管疾病如冠心病、动脉粥样硬化、高血压等的发生和发展中起着重要作用,调控肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径已成为国内外防治心血管疾病的研究热点。(小编插播一个小广告:中科新生命可检测TMAO及其前体物质哦~)

TMAO与冠心病

多个大型队列研究表明TMAO是一种新的不良心血管事件风险预测指标:(1)冠心病患者中血浆TMAO水平升高与冠状动脉斑块破裂高度相关,预示更高的长期死亡风险;(2)ST段抬高型心肌梗死患者斑块破裂和组织因子活性与其血浆中高水平的TMAO相关联;急性心肌梗死斑块破裂患者中血浆TMAO水平与罪犯斑块的易损性密切相关;(3)心绞痛患者中血浆TMAO水平升高与较少的循环内皮祖细胞、较低的血流介导的血管舒张值和较高的主要不良心血管事件发生率相关。这些研究直接证明了外周血中TMAO对冠心病的临床预测、诊断和预后价值。

TMAO与心力衰竭

慢性心力衰竭患者中血浆TMAO水平升高与纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级、缺血性心衰病因和不良后果相关,预示更高的长期死亡风险。血浆TMAO水平与肾功能指标相结合,则可以更好地预测了急性心力衰竭患者的院内死亡风险。基础研究发现,TMAO和胆碱喂养均可导致C57BL6/J雄性小鼠出现严重的心力衰竭,合并有肺水肿、利钠肽水平升高及心室重塑,间接表明肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径参与了心力衰竭的病理过程,但具体作用机制仍有待阐明。

TMAO与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是引发心血管疾病的最主要病理基础。近年临床研究发现,血清TMAO水平升高与颈动脉内膜中层厚度增加独立相关;血浆TMAO水平可以预测动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者的长期不良事件风险。大量基础研究证实,TMAO通过抑制巨噬细胞胆固醇逆转运、促进血小板聚集、增加血栓形成、促进血管炎症反应及动脉斑块形成等,直接诱发动脉粥样硬化的发生发展。例如,(1)TMAO通过抑制SIRT3-SOD2–mtROS和ROS-TXNIP信号通路激活人脐静脉内皮细胞NLRP3炎症小体,诱导血管炎症反应和内皮功能紊乱;(2)TMAO还可激活MAPK和NF-kB信号通路,刺激人主动脉血管内皮细胞和血管平滑肌细胞释放炎性反应因子,促进动脉粥样硬化形成。(3)TMAO通过改变血清胆汁酸谱加速ApoE基因敲除小鼠的主动脉病变形成,并通过减少胆固醇7a-羟化酶表达进一步激活法尼酯X受体和小异源二聚体伴侣受体以抑制肝脏胆汁酸合成。然而,肠道菌群在TMAO与胆汁酸合成和代谢中的作用机制有待进一步研究。

小结

基于目前研究现状,未来仍需从以下三个方面开展工作。首先,心血管病患者外周血中TMAO水平可以整合到现有的临床风险管控中,从而为心血管疾病带来新的防治方法。其次,介于个体间肠道菌群的差异,仍需要进一步开展工作来明确哪些患者群体将从降低循环系统TMAO水平的治疗策略中受益。此外,对膳食营养物质摄入与肠道菌群介导的TMA-TMAO代谢之间相互作用的更深入理解,可用于界定不同个体在心血管疾病发展过程中的风险,并提供降低疾病发展的潜在治疗靶标。最后,除外周血外,其他临床生物样本如尿液中TMAO水平的预防、诊断和预后价值尚待研究。

专家评述

“肠道菌群本身作为一个复杂的微生态系统,时刻影响着宿主的健康状况,其参与的生理病理过程逐渐成为新药发现及研究的最重要阵地。同时,评估患者的肠道菌群结构和功能改变对于临床个体化诊疗具有十分迷人的应用前景。肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径与心血管疾病的相关研究是最典型的例子,有理由相信微生态制剂、小分子药物、粪菌移植等干预方法在未来的十年内可以成为一种新的心血管疾病防治手段。”

完整的《肠道菌群-TMA-TMAO代谢途径与心血管疾病的研究进展》可查看作者发表在中华心血管病杂志上的综述:中华心血管病杂志, 2020,48(02) : 159-163.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2020.02.014

中科新生命代谢组学平台提供高分辨非靶代谢、靶向代谢以及脂质组服务,合作文章数百篇,平均影响因子超5分。对于肠道微生物,中科新生命可针对菌群代谢产物,如TMAO,SCFA,神经递质,胆汁酸,色氨酸等提供专属检测服务,也可针对菌群功能研究提供“宏基因组/16S+代谢组+转录组/蛋白组”完整解决方案(即“肠道菌群-代谢物-靶器官”研究策略)。



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