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新方法揭示了帕金森氏病蛋白如何破坏细胞膜

来源: 上海联硕生物科技有限公司   2020-7-3   访问量:762评论(0)

在帕金森氏症的患者中,大脑中发现了成团的α-突触核蛋白(α-突触核蛋白),有时也被称为“帕金森氏蛋白”。这些破坏细胞膜,最终导致细胞死亡。现在,瑞典查尔默斯工业大学开发的一种新方法揭示了细胞膜的组成似乎是决定少量α-突触核蛋白如何造成损害的决定性因素。

帕金森氏病是一种不可治愈的疾病,在这种疾病中,神经元(大脑的神经细胞)逐渐崩溃,大脑功能受到破坏。症状可能包括身体不自主地晃动,这种疾病可能会造成极大的痛苦。为了研发出能够减缓或停止疾病的药物,研究人员试图了解α-突触核蛋白如何促进神经元变性的分子机制。

众所周知,线粒体是细胞中产生能量的区域,在帕金森氏病中可能受到破坏,这可能是由于α-突触核蛋白的“淀粉样蛋白”所致。淀粉样蛋白是蛋白质块,排列成具有良好的核心结构的长纤维,其形成是许多神经退行性疾病的基础。淀粉样蛋白或什至更小的团块的α-突触核蛋白可能会结合并破坏线粒体膜,但是确切的机制仍然未知。

这项新的研究最近发表在《PNAS》杂志上,重点研究了两种不同类型的膜状囊泡,它们是脂质的“胶囊”,可以用作细胞膜的模拟物。其中一个囊泡由突触囊泡中常见的脂质组成,另一囊泡含有与线粒体膜相关的脂质。

研究人员发现,帕金森氏蛋白可以与两种囊泡结合,但只会引起线粒体样囊泡的结构变化,从而不对称变形并泄漏其内含物。

“现在,我们已经开发出一种足够灵敏的方法来观察α-突触核蛋白如何与单个模型囊泡相互作用。在我们的研究中,我们观察到α-突触核蛋白结合-破坏了线粒体样膜,但是并没有破坏这种损伤发生在非常低​​的纳摩尔浓度下,该蛋白质仅以单体形式存在-非聚集蛋白,这种低浓度的蛋白质以前很难研究,但现在我们可以检测到的反应可以是疾病发展过程中至关重要的一步。”生物学和生物工程学系化学生物学教授Pernilla Wittung-Stafshede说。

查尔默斯理工大学研究人员的新方法使得无需使用荧光标记物即可研究极少量的生物分子。在跟踪自然反应时,这是一个很大的优势,因为标记通常会影响您要观察的反应,尤其是在处理小蛋白(例如α-突触核蛋白)时。

Pernilla Wittung-Stafshede说:“所用的两种脂质之间的化学差异很小,但我们仍然观察到α-突触核蛋白如何影响不同的囊泡,存在巨大差异。”

“我们认为脂质化学不是唯一的决定性因素,而且两层膜之间存在宏观差异,例如脂质之间的动力学和相互作用。没有人真正仔细观察过当α变化时膜本身会发生什么。 -突触核蛋白与之结合,永远不会在如此低的浓度下结合。”

研究人员的下一步是研究具有帕金森氏病相关突变的α-突触核蛋白蛋白的变异体,并研究与细胞膜更相似的脂质囊泡。

参与该研究的物理学系教授弗雷德里克·霍克(FredrikHöök)说:“我们还希望进行定量分析,以从机械的角度理解聚集在膜表面的单个蛋白质是如何造成损害的。”



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